Metylácia DNA v hereditárnych a sporadických karcinómoch kolorekta s defektom v mismatch oprave

Rakovina kolorekta je zapríčinená progresívnou akumuláciou genetických a epigenetických zmien. Hereditárna rakovina kolorekta bez polypózy (Lynchov syndróm - LS) sa vyznačuje vysokou hladinou mikrosatelitovej instability (MSI) následkom defektu v „mismatch“ oprave DNA. Pre objasnenie úlohy epigenetických zmien pri vzniku LS sme v hereditárnych tumoroch hodnotili hypermetyláciu v MLH1 promótore a génovo nešpecifických sekvenciách. Ukázali sme, že slabé a náhodne distribuované metylačné profily v týchto nádoroch nehrajú signifikantnú úlohu v etiológii LS na rozdiel od rozsiahlej hypermetylácie v sporadických nestabilných nádoroch. Rozdiely v metylácii pomôžu zefektívniť molekulárnu diagnostiku tohto ochorenia. V súvislosti s hodnotením MSI sme u niekoľkých LS pacientov identifikovali inzerčné a delečné mutácie v MSI sekvenciách MRE11 a RAD50 génov. Uvedené alterácie môžu viesť k destabilizácii MRE11/RAD50/NBS1 proteínového komplexu a tým k prídatnému defektu opravy dvojreťazcových zlomov DNA u týchto pacientov.