Chemoterapiou indukované poškodenia DNA a štúdium ich opravy v modelovom organizme Saccharomyces cerevisiae
Vedúci projektu: Miroslav Chovanec
Trvanie projektu: 2015 - 2018
Za toxicitu väčšiny protinádorových terapeutických postupov je zodpovedné poškodenie DNA. Hoci jeho indukcia stále ešte nedokáže byť cielená len do nádorových buniek, tieto bunky predsa len prednostne zomierajú v dôsledku cytostatickej a rádiologickej liečby. Preto je poznanie odpovede bunky na poškodenie DNA esenciálne vo vzťahu k pochopeniu mechanizmu účinku protinádorovej liečby a k zlepšeniu jej účinnosti. Jednou z odpovedí bunky na poškodenie DNA je snaha toto poškodenie opraviť. Mechanizmy detekcie, signalizácie a opravy poškodenej DNA preto logicky interferujú s účinnosťou protinádorovej liečby. V rámci tohto grantu plánujeme využiť kvasinku Saccharomyces cerevisiae na detailnejšie pochopenie molekulárnych mechanizmov opravy takých typov poškodení DNA, ktoré sú považované za najzávažnejšie v klinickej onkologickej praxi. Máme v pláne ďalej charakterizovať dráhu opravy medzireťazcových krížnych väzieb špecifickú pre S fázu bunkového cyklu, ktorá bola objavená našim pracoviskom a ktorá vykazuje znaky evolučnej konzervovanosti s dráhou opravy a signalizácie poškodenej DNA defektnou v ľuďoch trpiacich Fanconi anémiou. Budeme tiež ďalej charakterizovať nový, nami objavený, mechanizmus regulácie opravy dvojvláknových zlomov DNA, ktorý fyzicky spája komponenty oboch jej základných typov: homologickej rekombinácie a spájania nehomologických koncov DNA (NHEJ). Pokúsime sa objasniť úlohu SUMOylácie komponentov komplexu DNA ligázy IV v tejto regulácii ako aj v regulácii samotného NHEJ. Tiež objasníme úlohu proteínov podobných O6-alkylguanín DNA alkyltransferáze, ktorá je zahrnutá v oprave alkylačných poškodení DNA a ktorá zohráva významnú úlohu v rezistencii nádorových buniek voči liečbe založenej na indukcii tohto typu poškodenia DNA. Pôjde nám hlavne o ich komunikáciu s ďalšími dráhami zodpovednými za opravu tohto typu poškodenia DNA, nukleotidovou excíznou opravou a opravou chybne spárovaných báz.
