englishslovensky

Úloha genotoxických a epigenetických machanizmov v tkanivovej a orgánovej špecifite chemických karcinogénov, cicavčie bunky kultivovane in vitro ako modelový systém

Navrhovaný projekt nadväzuje na predchádzajúce VEGA projekty (2/3004; 2/6032), ktoré boli zamerané na objasnenie úlohy cytochrómov P4501A podrodiny v aktivácii tkanivovo špecifických derivátov DBC a charakterizáciu spektra genotoxických efektov, ktoré jednotlivé DBC deriváty indukujú v závislosti od spôsobu aktivácie. Prínosom predkladaného projektu je komplexný prístup k štúdiu biologických účinkov (genotoxických a epigenetických) dibenzokarbazolov. Štúdiu negenotoxických účinkov dibenzokarbazolov sa doteraz nevenovala žiadna pozornosť. Hoci kovalentná väzba karcinogéna s DNA sa považuje za primárny krok pri iniciácii neoplastickej transformácii, predpokladá sa, že epigenetické procesy, najmä klonálna expanzia iniciovanej bunky, CHARAKTERISTIKA PROJEKTU - pokračovanie sú esenciálne pre vznik nádoru. Je možné, že práve tieto procesy sa môžu podieľať aj na tkanivovej špecificite chemických karcinogénov. Experimenty zamerané na šúdium týchto procesov môžu významnou mierou prispieť k objasneniu rozdielov v biologickej aktivite jednotlivých derivátov DBC. Využitie progenitorových buniek WB-F344 umožňuje v jednom systéme sledovať rozdiely v genotoxických a negenotoxických účinkoch modelových karcinogénov. Predpokladá sa, že kľúčovú úlohu v biotransformácii dibenzokarbazolov zohrávajú najmä cytochrómy P450. Hoci úloha CYP1A1 a 1A2 v aktivácii dibenzokarbazolov je pomerne dobre preštudovaná, dodnes nie je známy podiel iných cytochrómov P450 v aktivácii DBC a jeho derivátov. Prínosom predkladaného projektu bude objasnenie úlohy ľudského cytochrómu P4503A4, prípadne iných cytochrómov P450 v aktivácii tkanivovo špecifických derivátov DBC. Cytochróm P4503A4 má dominantné postavenie v biotransformácii mnohých liečiv a cudzorodých chemických látok u ľudí. Štúdium vzťahu metabolickej aktivácie a poškodenia DNA sú základom pre pochopenie mechanizmov, ktoré vedú k mutagenéze a karcinogenéze.

Valid HTML 4.01 Transitional